A partir du VIIIe siècle, la papauté a possédé des territoires. Ces Etats pontificaux rendaient visible son indépendance vis-à-vis des monarques régnants. L'unification de la péninsule avec la création, en 1861, du royaume d'Italie, aboutira le 2 octobre 1870 à l'annexion de l'Etat pontifical. La papauté perdait ainsi la ville de Rome devenue la capitale du nouveau royaume.
Ce qu'on allait appeler la "question romaine" ne trouvera de réponse durable qu'avec les accords du Latran, signés le 11 février 1929 entre le Saint-Siège et l'Italie mussolinienne, accords qui ont constitué la Cité-Etat du Vatican. Ces accords reconnaissent la souveraineté exclusive du pape sur ce territoire de 44 hectares de la Cité du Vatican. Le pape se voyait ainsi de nouveau reconnaître le statut de chef d'État. Mais la superficie de la Cité-État du Vatican est, à elle seule, une claire indication du caractère symbolique de ce statut.
L'autonomie politique du Vatican n'a d'autre but que de garantir la mission spirituelle du pape en fournissant les moyens d'une localisation officielle et indépendante du gouvernement central de l'Église catholique. Ainsi, la souveraineté politique du pape est au service de sa mission spirituelle, et la Cité-État du Vatican n'est que l'instrument du Saint-Siège.

Pour le financement de ses activités, le Saint-Siège dépend désormais en grande partie de la générosité des fidèles (denier de Saint-Pierre, offrande annuelle sollicitée auprès des fidèles catholiques de certains pays) et des Églises locales.
 

Le Saint-Siège entretient des relations diplomatiques avec les Etats. Héritage de l'histoire et manifestation de la sollicitude universelle de l'Eglise pour l'humanité, ces relations s'effectuent par le truchement d'un personnel diplomatique accrédité.

Le Saint-Siège développe actuellement des relations diplomatiques avec 174 pays et de nombreuses organisations internationales.

Les nonces apostoliques sont les ambassadeurs du pape. Les chancelleries reconnaissent généralement au nonce le titre de doyen du corps diplomatique. Les nonces sont toujours évêques et leur mission comprend aussi des aspects essentiellement ecclésiastiques : dans de nombreux pays, les nonces jouent un rôle important dans la procédure de nomination des évêques.
 

C'est vraisemblablement sur le site du Vatican que l'apôtre Pierre fut martyrisé, à l'époque des grandes persécutions chrétiennes sous Néron (vers 64-67), et inhumé dans la nécropole voisine, à côté du cirque. Les recherches historiques sont confortées par la permanence d'une antique tradition de pèlerinage sur ces lieux, et par l'existence tout d'abord d'un petit mausolée, le trophée de Gaïus, puis d'une première basilique construite par l'empereur Constantin au IVe, et sur l'emplacement de laquelle l'actuelle basilique a été bâtie. Les fouilles entreprises sous Pie XII ont mis au jour un mémorial funéraire particulier, situé juste au dessous de l'actuel autel majeur de la basilique Saint-Pierre.

Après le saccage des Sarrasins en 846, Léon IV fit entourer tout le quartier autour de la basilique (le Borgo) d'une enceinte fortifiée. Un palais apostolique s'édifia peu à peu à côté de la basilique et devint la résidence pontificale principale à partir de 1378. Au cœur des États pontificaux, le Vatican devint pendant plusieurs siècles un centre de rayonnement politique et culturel. Les plus grands artistes (Botticelli, Bramante, Raphaël, Michel-Ange, Le Bernin) y travaillèrent pour des papes mécènes comme, au XVIe siècle, Jules II, qui lança la construction de l'actuelle basilique Saint-Pierre. L'ensemble de la Cité du Vatican, avec les musées, a été déclaré patrimoine de l'humanité par l'UNESCO.